上海士锋生物关于揭示Ras和Wnt信号通路作用

家族性肠息肉病 （familial adenomatous polyposis, FAP）是一种常染色体显性遗传疾病。病理特点为在肠道尤其大肠上皮产生多个腺瘤样息肉，并具有高度的恶变倾向。该疾病除了手术切除治疗外，并没有有效的防治措施。致病基因APC （adenomatous polyposis coli） 的突变在散发的结直肠肿瘤中也比较常见，所以是肠道的一个重要抑瘤因子。以往的研究已证明APC是Wnt信号通路的一个重要负调节因子。在FAP的发病机制上，传统的观点认为APC功能的缺失可导致beta-catenin的积聚，从而引起Wnt信号通路的激活, 细胞的增殖和肠道腺瘤样息肉的产生。而从肠道腺瘤进展为肠癌则需要积累其它的突变，比如k-ras, p53等。但是近来的研究则提出了一个不同的观点。该观点认为APC功能的缺失虽然导致beta-catenin在细胞浆的积聚，但beta-catenin 并不能入核，从而不能进行转录活性。继发的k-ras 激活突变可以促使beta-catenin入核和Wnt信号通路的激活，从而导致癌变。

本论文探索了利用果蝇的肠道来模拟本疾病的发生和发展的可能性，并研究了Ras 和Wnt信号通路在疾病的发生和发展中的关系和作用。主要发现包括：1，果蝇的Apc1 和Apc2 基因同时缺失后导致肠上皮的过度增殖， 近似地模拟了上皮腺瘤的产生。2，APC 缺失后同时表达激活形式的Ras （RasV12） 可以促进局部肿瘤的发生，导致细胞分化受阻，细胞极性的破坏，细胞也表现出向周围组织浸润的倾向，近似地模拟了腺瘤癌变的过程。3，APC 缺失后Wnt信号通路会被激活，这一过程不依赖Ras的活性，但Ras的激活可以促进beta-catenin的积累，从而在一定程度上加快了Wnt信号通路的激活。另外，结合基因表达谱的分析，本论文提示Ras 和Wnt 信号通路是通过平行作用和协同作用机制共同介导了APC 缺失后肿瘤的发生和发展。本论文因此通过果蝇模型的研究支持了传统认为的肿瘤发生和发展观点，并在一定程度上解释了不同学说提出的潜在原因。本研究也为进一步研究APC 缺失后肿瘤的发生和发展的分子遗传机制建立了一个有效的遗传模型并提供了重要的研究基础。